L'origine di Santa Cruz de Tenerife risale all'antica spiaggia di Añazo, nel menceyato guanche di Anaga, dove all'inizio di maggio del 1494 sbarcarono le truppe castigliane al comando dell'adelantado Alonso Fernández de Lugo. Il 3 maggio 1494, in coincidenza con la festività dell'Invenzione della Santa Croce, i conquistatori conficcarono nella sabbia una rudimentale croce di legno e officiarono una messa che diede il nome al luogo: il Porto e Luogo di Santa Cruz. Quell'accampamento presso la foce del barranco de Santos servì da base per la conquista dell'isola, completata poco dopo. La Croce Fondazionale si conserva ancora oggi nella chiesa madre di Nuestra Señora de la Concepción.

Durante i secoli XVI e XVII, Santa Cruz crebbe lentamente come modesto porto della vicina città di La Laguna, allora capitale di Tenerife. Il suo ancoraggio aperto e la sua posizione strategica sulla rotta atlantica lo trasformarono in scalo di imbarcazioni che commerciavano con l'America, il che attirò anche l'attenzione di corsari e armate nemiche. Per difendersi, la cittadina eresse castelli e bastioni lungo il fronte marittimo, come quello di San Cristóbal e quello di Paso Alto, che sarebbero stati decisivi nel suo episodio storico più celebre.

Quell'episodio fu la Gesta del 25 luglio 1797. Il contrammiraglio britannico Horatio Nelson lanciò un attacco per prendere la piazza e sottomettere l'arcipelago alla Corona britannica. Le Milizie Canarie e la guarnigione, al comando del generale Antonio Gutiérrez de Otero, respinsero lo sbarco. Secondo la tradizione, fu una cannonata dalla zona di Paso Alto — sparata dal pezzo noto come El Tigre, oggi conservato nel Museo Militare Regionale delle Canarie nel Castello di San Cristóbal — a fracassare il braccio destro di Nelson, che dovette essergli amputato. Sconfitti e demoralizzati, i britannici capitolarono e si ritirarono; quella vittoria rimase impressa nell'identità della città.

Il prestigio conquistato e lo slancio del porto favorirono l'ascesa politica di Santa Cruz. Nel 1803 ottenne il titolo di villa esente, rendendosi indipendente da La Laguna, e nel 1822 fu designata capitale dell'unica provincia delle Canarie, condizione che mantenne stabilmente tra il 1833 e il 1927. La storica contesa con Las Palmas de Gran Canaria per il primato dell'arcipelago si risolse nel 1927, quando un Regio Decreto divise le Canarie in due province e Santa Cruz de Tenerife divenne capitale della provincia occidentale, capitalità regionale che oggi condivide con Las Palmas.

Il XIX secolo e la prima metà del XX portarono il grande sviluppo portuale e commerciale. La condizione di porto franco, la costruzione di moli e l'attività carboniera trasformarono Santa Cruz in un nodo del traffico atlantico, con agenzie marittime, compagnie di navigazione e una borghesia cosmopolita. La città si dotò di teatro, piazze, viali alberati e un ampliamento ordinato che si estese verso l'entroterra, articolato intorno alla Rambla e a parchi come il García Sanabria, inaugurato negli anni Venti. Edifici singolari come il Mercato di Nuestra Señora de África, dall'aria coloniale e inaugurato nel 1944, diedero carattere al nuovo paesaggio urbano.

La Santa Cruz contemporanea ha puntato sulla cultura e sull'architettura d'autore come segni distintivi. Il grande emblema è l'Auditorio de Tenerife, opera del valenzano Santiago Calatrava inaugurata nel 2003, la cui spettacolare copertura a forma di vela è diventata simbolo della città e delle isole. A quella trasformazione si aggiunsero il rifacimento della Plaza de España, con il suo grande lago artificiale progettato dagli svizzeri Herzog & de Meuron sui resti del castello di San Cristóbal, il Palmetum eretto su un'antica discarica, il Tenerife Espacio de las Artes (TEA) o il Centro Internazionale di Fiere e Congressi.

Soprattutto, la città vive e si proietta verso il mondo attraverso il suo Carnevale. Il Carnevale di Santa Cruz de Tenerife, dichiarato Festa di Interesse Turistico Internazionale nel 1980, è considerato uno dei più grandi del pianeta e perpetuo aspirante al gemellaggio con quello di Rio de Janeiro. Murgas, comparse, l'elezione della Regina del Carnevale e il traboccare delle strade ogni febbraio o marzo riassumono il carattere aperto, festoso e meticcio di una capitale atlantica che guarda al contempo all'Europa, all'Africa e all'America.