Il territorio di Guía de Isora, sul versante sud-occidentale di Tenerife, era abitato molto prima della conquista castigliana. Le sue terre facevano parte del menceyato di Adeje, uno dei regni guanci del sud dell'isola. Il rilievo aspro, i burroni profondi e le antiche distese laviche (malpaíses) trasformarono la zona in un rifugio naturale: dopo la conquista, alcuni guanci ribelli o coloro che desideravano mantenere il loro modo di vita pastorale trovarono riparo nelle sue grotte e nei suoi dirupi. Di quella presenza aborigena perdurano numerosi siti archeologici, incisioni rupestri e grotte sepolcrali, sparsi per i pendii e i burroni del comune, che testimoniano un popolamento antico e continuo.

Il primo insediamento stabile non aborigeno prese forma nel XVI secolo. La tradizione colloca l'origine del paese nell'apparizione di un'immagine della Vergine, attorno alla cui cappella crebbe il borgo di Guía. I primi abitanti stabili giunsero, in buona parte, da La Gomera, attratti dalle scarse sorgenti del sud; si dedicarono alla pastorizia, all'apicoltura e all'estrazione della pece dalle pinete. Per molto tempo fu terra di medianías agricole e di pastori, con una popolazione dispersa in casali.

L'economia tradizionale si resse per secoli sui cereali e sulla vite di terreno asciutto, integrati dall'allevamento di capre e pecore. All'inizio del XIX secolo, il boom della cocciniglia — l'insetto da cui si ricavava un prezioso colorante rosso — provocò una forte crescita demografica e una fase di prosperità. Il crollo del mercato della cocciniglia alla fine del secolo, aggravato da catastrofiche piene d'acqua che devastarono terre e proprietà, fece sprofondare la comarca in una crisi che spinse molti isorani a emigrare in America.

Il centro storico prese forma lungo due vie quasi parallele, la Calle de Arriba e la Calle de Abajo, sorte dalla divisione dell'antico Camino Real e articolate attorno alla chiesa di Nuestra Señora de la Luz. Questo complesso di architettura popolare e domestica dei secoli XIX e XX, con le sue strade strette e irregolari e i suoi antichi lavatoi, fu dichiarato Bene di Interesse Culturale con categoria di Complesso Storico nel 2009, in riconoscimento del suo ricco patrimonio.

Nelle medianías si conservano casali di eccezionale valore etnografico. Chirche e Chío — e accanto ad essi nuclei come Aripe o Las Fuentes — custodiscono case in muratura dei secoli XVIII e XIX, forni, aie e cisterne che hanno meritato il soprannome di "paesi museo" per la loro architettura tradizionale. Chirche fu dichiarato Bene di Interesse Culturale nel 2008 per il suo eccellente stato di conservazione, diventando un vero e proprio museo etnografico a cielo aperto.

Il grande cambiamento economico arrivò a metà del XX secolo. A partire dagli anni quaranta e cinquanta, l'affioramento di acque sotterranee mediante gallerie e pozzi, insieme al denaro arrivato dall'emigrazione americana, diede impulso all'agricoltura di esportazione. Il pomodoro e, soprattutto, la banana trasformarono il paesaggio del sud: Guía de Isora arrivò a essere uno dei principali comuni produttori di banane delle Canarie. Nei decenni successivi, la costa assunse un ruolo di primo piano. Nuclei di pescatori come Playa de San Juan e Alcalá passarono dalla pesca e dall'agricoltura al turismo e ai servizi, e il comune puntò su un turismo di alta gamma, simboleggiato dal resort di Abama. Oggi Guía de Isora unisce il suo patrimonio storico ed etnografico delle medianías a una fascia costiera turistica, mantenendo viva la sua identità rurale e marinara.