Les origines de Santa Cruz de Tenerife remontent à l'ancienne plage d'Añazo, dans le royaume guanche (menceyat) d'Anaga, où, au début du mois de mai 1494, débarquèrent les troupes castillanes sous le commandement du conquérant Alonso Fernández de Lugo. Le 3 mai 1494, coïncidant avec la fête de l'Invention de la Sainte-Croix, les conquérants plantèrent dans le sable une croix de bois rudimentaire et célébrèrent une messe qui donna son nom au lieu : le Port et Lieu de la Sainte-Croix (Santa Cruz). Ce campement près de l'embouchure du ravin de Santos servit de base à la conquête de l'île, achevée peu après. La Croix fondatrice est encore conservée aujourd'hui dans l'église matrice de Nuestra Señora de la Concepción.

Aux XVIe et XVIIe siècles, Santa Cruz se développa lentement comme modeste port de la ville voisine de La Laguna, alors capitale de Tenerife. Son mouillage ouvert et sa position stratégique sur la route atlantique en firent une escale pour les navires qui commerçaient avec l'Amérique, ce qui attira aussi l'attention des corsaires et des flottes ennemies. Pour se défendre, la ville éleva des châteaux et des bastions le long du front de mer, comme celui de San Cristóbal et celui de Paso Alto, qui seraient décisifs lors de son épisode historique le plus célèbre.

Cet épisode fut l'Exploit du 25 juillet 1797. Le contre-amiral britannique Horatio Nelson lança une attaque pour prendre la place et soumettre l'archipel à la Couronne britannique. Les Milices canariennes et la garnison, sous le commandement du général Antonio Gutiérrez de Otero, repoussèrent le débarquement. Selon la tradition, ce fut un coup de canon tiré depuis la zone de Paso Alto – par la pièce connue sous le nom d'El Tigre, conservée aujourd'hui au Musée militaire régional des Canaries, dans le château de San Cristóbal – qui fracassa le bras droit de Nelson, qu'il fallut lui amputer. Vaincus et démoralisés, les Britanniques capitulèrent et se retirèrent ; cette victoire s'est gravée dans l'identité de la ville.

Le prestige acquis et l'essor du port favorisèrent l'ascension politique de Santa Cruz. En 1803, elle obtint le titre de ville exempte, s'affranchissant de La Laguna, et en 1822 elle fut désignée capitale de la province unique des Canaries, condition qu'elle conserva de manière stable entre 1833 et 1927. La rivalité historique avec Las Palmas de Gran Canaria pour la primauté de l'archipel fut tranchée en 1927, lorsqu'un Décret royal divisa les Canaries en deux provinces et que Santa Cruz de Tenerife devint capitale de la province occidentale, une capitalité régionale qu'elle partage aujourd'hui avec Las Palmas.

Le XIXe siècle et la première moitié du XXe siècle apportèrent le grand développement portuaire et commercial. Le statut de port franc, la construction de quais et l'activité charbonnière firent de Santa Cruz un nœud du trafic atlantique, avec des consignataires, des compagnies maritimes et une bourgeoisie cosmopolite. La ville se dota d'un théâtre, de places, de promenades et d'une extension urbaine ordonnée qui s'étendit vers l'intérieur des terres, articulée autour de la Rambla et de parcs comme le García Sanabria, inauguré dans les années vingt. Des édifices remarquables comme le Marché de Nuestra Señora de África, d'allure coloniale et inauguré en 1944, donnèrent du caractère au nouveau paysage urbain.

La Santa Cruz contemporaine a misé sur la culture et l'architecture d'auteur comme signes d'identité. Le grand jalon est l'Auditorio de Tenerife, œuvre du Valencien Santiago Calatrava inaugurée en 2003, dont la spectaculaire couverture en forme de voile est devenue le symbole de la ville et des îles. À cette transformation se sont ajoutés le réaménagement de la Plaza de España, avec son grand lac artificiel conçu par les Suisses Herzog & de Meuron sur les vestiges du château de San Cristóbal, le Palmetum érigé sur une ancienne décharge, le Tenerife Espacio de las Artes (TEA) ou encore le Centre international des foires et congrès.

Par-dessus tout, la ville vit et se projette dans le monde à travers son Carnaval. Le Carnaval de Santa Cruz de Tenerife, déclaré Fête d'intérêt touristique international en 1980, est considéré comme l'un des plus grands de la planète et aspirant perpétuel à un jumelage avec celui de Rio de Janeiro. Les murgas, les comparsas, l'élection de la Reine du Carnaval et le débordement des rues chaque février ou mars résument le caractère ouvert, festif et métissé d'une capitale atlantique qui regarde à la fois vers l'Europe, l'Afrique et l'Amérique.