Bien avant que ne soit tracée la moindre rue, le lieu où se dresse aujourd'hui San Cristóbal de La Laguna était connu des Guanches sous le nom d'Aguere, un fertile haut plateau du nord-est de Tenerife qui abritait une lagune saisonnière. La plaine d'Aguere est rattachée au menceyat de Tegueste, bien qu'elle soit aussi décrite comme un pâturage communal limitrophe entre Tegueste, Anaga, Güímar et Tacoronte. L'eau, la fraîcheur et les pâturages faisaient d'Aguere un enclave de transit et de transhumance pour les bergers guanches, et la lagune elle-même laissa son empreinte dans le nom sous lequel la ville serait à jamais connue. C'est en outre aux abords de cette vallée que se livra l'un des épisodes décisifs de la conquête de l'île.

La fondation de la ville est liée à Alonso Fernández de Lugo, adelantado et conquérant de La Palma et de Tenerife. Après avoir achevé la conquête de l'île en 1496, Fernández de Lugo choisit la plaine d'Aguere pour établir le premier noyau stable du pouvoir castillan, et entre 1496 et 1497 naquit San Cristóbal de La Laguna. Le 20 octobre 1497 se tint la première réunion du Cabildo, symbole du nouvel ordre administratif. La Laguna devint ainsi la première capitale de Tenerife et le centre politique, religieux et culturel de l'île pendant des siècles, un rôle qu'elle ne céderait à Santa Cruz qu'au milieu du XIXe siècle.

Ce qui fait de La Laguna un cas unique, c'est son urbanisme. La ville n'est née ni de manière spontanée ni fortifiée, mais elle fut conçue comme une « ville-territoire » tracée selon les principes humanistes de la Renaissance, avec un plan en damier ordonné à l'aide d'instruments de navigation et ouvert sur le paysage, sans besoin de remparts, car les ravins et la lagune elle-même faisaient office de défense naturelle. Bientôt convergèrent deux noyaux : la Villa de Arriba, autour de l'église de la Concepción, et la Villa de Abajo. Ce modèle de ville réticulaire et non fortifiée est considéré comme le premier exemple de son genre et servit d'inspiration directe à de nombreuses villes coloniales fondées par la suite en Amérique.

Les distinctions arrivèrent rapidement et se prolongèrent dans le temps : la reine Jeanne Ire accorda à la bourgade son titre et son blason en 1510, Charles Quint lui octroya le rang de ville en 1531 et le titre de Noble et Loyale en 1534. Des siècles plus tard, le 2 décembre 1999, l'UNESCO inscrivit l'ensemble historique de San Cristóbal de La Laguna sur la liste du patrimoine mondial, reconnaissant l'authenticité de son tracé et la richesse de ses demeures seigneuriales, de ses couvents et de ses temples comme un témoignage exceptionnel de la première ville coloniale non fortifiée.

La Laguna est en outre une ville universitaire par excellence. Ses racines académiques remontent à 1701, mais la première Université littéraire de l'archipel, celle de San Fernando, fut créée par un décret royal de Charles IV du 11 mars 1792, bien qu'elle n'ouvrît ses portes qu'en 1817. Héritière de cette institution, l'actuelle Université de La Laguna emplit aujourd'hui les rues d'étudiants et confère à la ville une ambiance jeune, culturelle et vivante qui cohabite avec la solennité de sa vieille ville.

Cette vieille ville déploie un patrimoine extraordinaire. Aux côtés de la cathédrale Nuestra Señora de los Remedios et de l'église de la Concepción, la plus ancienne paroisse de Tenerife avec sa célèbre tour, se distinguent le Real Santuario del Santísimo Cristo, des couvents comme celui de Santa Catalina de Siena ou de San Agustín, et une succession de palais et de maisons de maître avec leurs patios canariens caractéristiques, leurs balcons en bois de pin et leurs portails sculptés. Des rues comme celle de San Agustín ou celle de l'Adelantado conservent intacte la saveur de la ville de marchands et d'aristocrates qu'elle fut.

La Laguna se tourne enfin vers la nature à travers le massif d'Anaga, déclaré réserve de biosphère par l'UNESCO le 9 juin 2015. Partagé avec Santa Cruz et Tegueste, cet ancestral massif conserve l'une des plus vastes étendues de laurisylve au monde et la plus grande concentration d'espèces endémiques d'Europe. Entre la rigueur de son plan Renaissance, l'effervescence universitaire, la dévotion de ses fêtes et la brume des forêts d'Anaga, la ville actuelle garde vivante, comme peu d'autres, la mémoire de cinq siècles d'histoire.