Le territoire de Guía de Isora, sur le versant sud-ouest de Tenerife, était habité bien avant la conquête castillane. Ses terres faisaient partie du menceyato d'Adeje, l'un des royaumes guanches du sud de l'île. Le relief abrupt, les ravins profonds et les anciens malpaíses (champs de lave) firent de la zone un refuge naturel : après la conquête, certains Guanches insurgés ou ceux qui souhaitaient conserver leur mode de vie pastoral trouvèrent protection dans ses grottes et ses escarpements. De cette présence aborigène subsistent de nombreux gisements, gravures rupestres et grottes sépulcrales, répartis sur les pentes et dans les ravins de la commune, qui témoignent d'un peuplement ancien et continu.

Le premier établissement stable non aborigène vit le jour au XVIe siècle. La tradition situe l'origine du village dans l'apparition d'une image de la Vierge, autour de la chapelle de laquelle se développa le hameau de Guía. Les premiers habitants permanents arrivèrent, en grande partie, de La Gomera, attirés par les rares sources du sud ; ils se consacrèrent au pastoralisme, à l'apiculture et à l'extraction de poix dans les pinèdes. Pendant longtemps, ce fut une terre de medianías agricoles (zones de moyenne altitude) et de bergers, avec une population dispersée en hameaux.

L'économie traditionnelle reposa pendant des siècles sur les céréales et la vigne de culture sèche, complétées par l'élevage de chèvres et de moutons. Au début du XIXe siècle, l'essor de la cochenille – l'insecte dont on tirait une précieuse teinture rouge – provoqua une forte croissance démographique et une période de prospérité. L'effondrement du marché de la cochenille à la fin du siècle, aggravé par des crues catastrophiques qui ravagèrent terres et propriétés, plongea la contrée dans une crise qui poussa de nombreux Isoranos à émigrer en Amérique.

Le centre historique prit forme le long de deux voies presque parallèles, la Calle de Arriba et la Calle de Abajo, issues de la division de l'ancien Camino Real, articulées autour de l'église Nuestra Señora de la Luz. Cet ensemble d'architecture populaire et domestique des XIXe et XXe siècles, avec ses rues étroites et irrégulières et ses anciens lavoirs, fut classé Bien d'Intérêt Culturel avec la catégorie d'Ensemble Historique en 2009, en reconnaissance de son riche patrimoine.

Dans les medianías se conservent des hameaux d'une valeur ethnographique exceptionnelle. Chirche et Chío – et à côté d'eux des noyaux comme Aripe ou Las Fuentes – recèlent des maisons en maçonnerie des XVIIIe et XIXe siècles, des fours, des aires de battage et des citernes qui leur ont valu le surnom de « villages-musées » pour leur architecture traditionnelle. Chirche fut classé Bien d'Intérêt Culturel en 2008 pour son excellent état de conservation, devenant un véritable musée ethnographique à ciel ouvert.

Le grand changement économique survint au milieu du XXe siècle. À partir des années quarante et cinquante, la mise au jour des eaux souterraines au moyen de galeries et de puits, conjuguée à l'argent venu de l'émigration américaine, stimula l'agriculture d'exportation. La tomate et, surtout, la banane transformèrent le paysage du sud : Guía de Isora devint l'une des principales communes bananières des Canaries. Au cours des décennies suivantes, la côte gagna en importance. Des noyaux de pêcheurs comme Playa de San Juan et Alcalá passèrent de la pêche et de l'agriculture au tourisme et aux services, et la commune misa sur un tourisme haut de gamme, symbolisé par le resort d'Abama. Aujourd'hui, Guía de Isora associe son patrimoine historique et ethnographique des medianías à une frange côtière touristique, tout en maintenant vivante son identité rurale et maritime.