El territorio de Guía de Isora, en la vertiente suroccidental de Tenerife, estuvo habitado mucho antes de la conquista castellana. Sus tierras formaban parte del menceyato de Adeje, uno de los reinos guanches del sur de la isla. El relieve abrupto, los barrancos profundos y los antiguos malpaíses convirtieron la zona en un refugio natural: tras la conquista, algunos guanches alzados o quienes deseaban mantener su modo de vida pastoril hallaron amparo en sus cuevas y riscos. De aquella presencia aborigen perduran numerosos yacimientos, grabados rupestres y cuevas sepulcrales, repartidos por las laderas y barrancos del municipio, que testimonian un poblamiento antiguo y continuado.

El primer asentamiento estable no aborigen se gestó en el siglo XVI. La tradición sitúa el origen del pueblo en la aparición de una imagen de la Virgen, en torno a cuya ermita fue creciendo el caserío de Guía. Los primeros pobladores estables llegaron, en buena parte, desde La Gomera, atraídos por los escasos manantiales del sur; se dedicaron al pastoreo, la apicultura y la extracción de pez de los pinares. Durante mucho tiempo fue tierra de medianías agrícolas y de pastores, con una población dispersa en caseríos.

La economía tradicional se sostuvo durante siglos en el cereal y la viña de secano, complementados por la ganadería de cabras y ovejas. A comienzos del siglo XIX, el auge de la cochinilla -el insecto del que se obtenía un valioso tinte rojo- provocó un fuerte crecimiento demográfico y una etapa de prosperidad. El desplome del mercado de la cochinilla a finales de siglo, agravado por catastróficas avenidas de agua que arrasaron tierras y propiedades, sumió a la comarca en una crisis que empujó a muchos isoranos a emigrar a América.

El casco histórico fue tomando forma a lo largo de dos vías casi paralelas, la Calle de Arriba y la Calle de Abajo, surgidas de la división del antiguo Camino Real, articuladas en torno a la iglesia de Nuestra Señora de la Luz. Este conjunto de arquitectura popular y doméstica de los siglos XIX y XX, con sus calles estrechas e irregulares y sus antiguos lavaderos, fue declarado Bien de Interés Cultural con categoría de Conjunto Histórico en 2009, en reconocimiento a su rico patrimonio.

En las medianías se conservan caseríos de excepcional valor etnográfico. Chirche y Chío -y junto a ellos núcleos como Aripe o Las Fuentes- atesoran casas de mampostería de los siglos XVIII y XIX, hornos, eras y aljibes que han merecido el sobrenombre de "pueblos museo" por su arquitectura tradicional. Chirche fue declarado Bien de Interés Cultural en 2008 por su excelente estado de conservación, convirtiéndose en un verdadero museo etnográfico al aire libre.

El gran cambio económico llegó a mediados del siglo XX. A partir de los años cuarenta y cincuenta, el alumbramiento de aguas subterráneas mediante galerías y pozos, junto con el dinero llegado de la emigración americana, impulsó la agricultura de exportación. El tomate y, sobre todo, el plátano transformaron el paisaje del sur: Guía de Isora llegó a ser uno de los principales términos plataneros de Canarias. En las décadas siguientes, la costa cobró protagonismo. Núcleos pesqueros como Playa de San Juan y Alcalá pasaron de la pesca y la agricultura al turismo y los servicios, y el municipio apostó por un turismo de alta gama, simbolizado por el resort de Abama. Hoy Guía de Isora combina su patrimonio histórico y etnográfico de medianías con una franja costera turística, manteniendo viva su identidad rural y marinera.