Der Ursprung von Santa Cruz de Tenerife geht auf den alten Strand von Añazo zurück, im Guanchen-Königreich (Menceyat) von Anaga, wo Anfang Mai 1494 die kastilischen Truppen unter dem Befehl des Eroberungsführers Alonso Fernández de Lugo landeten. Am 3. Mai 1494, zusammenfallend mit dem Fest der Kreuzauffindung, rammten die Eroberer ein einfaches Holzkreuz in den Sand und hielten eine Messe ab, die dem Ort seinen Namen gab: der Hafen und Ort des Heiligen Kreuzes (Santa Cruz). Jenes Lager an der Mündung der Schlucht von Santos diente als Stützpunkt für die Eroberung der Insel, die kurz darauf abgeschlossen wurde. Das Gründungskreuz wird noch heute in der Mutterkirche Nuestra Señora de la Concepción aufbewahrt.

Während des 16. und 17. Jahrhunderts wuchs Santa Cruz langsam als bescheidener Hafen der nahe gelegenen Stadt La Laguna, die damals Hauptstadt Teneriffas war. Seine offene Reede und seine strategische Lage an der Atlantikroute machten ihn zum Anlaufpunkt für Schiffe, die mit Amerika Handel trieben, was auch die Aufmerksamkeit von Korsaren und feindlichen Flotten auf sich zog. Zur Verteidigung errichtete der Ort Burgen und Bollwerke entlang der Hafenfront, wie das von San Cristóbal und das von Paso Alto, die in seinem berühmtesten historischen Ereignis entscheidend sein sollten.

Dieses Ereignis war die Heldentat vom 25. Juli 1797. Der britische Konteradmiral Horatio Nelson startete einen Angriff, um den Ort einzunehmen und den Archipel der britischen Krone zu unterwerfen. Die Kanarischen Milizen und die Garnison unter dem Befehl von General Antonio Gutiérrez de Otero schlugen die Landung zurück. Der Überlieferung nach war es ein Kanonenschuss aus dem Gebiet von Paso Alto – abgefeuert von dem als El Tigre bekannten Geschütz, das heute im Regionalen Militärmuseum der Kanaren in der Burg San Cristóbal aufbewahrt wird –, der Nelsons rechten Arm zerschmetterte, der ihm amputiert werden musste. Besiegt und demoralisiert kapitulierten die Briten und zogen sich zurück; jener Sieg prägte sich in die Identität der Stadt ein.

Das gewonnene Ansehen und der Aufschwung des Hafens trieben den politischen Aufstieg von Santa Cruz voran. 1803 erhielt es den Titel einer eigenständigen Stadt und löste sich von La Laguna; 1822 wurde es zur Hauptstadt der einzigen Provinz der Kanaren ernannt, eine Stellung, die es zwischen 1833 und 1927 dauerhaft innehatte. Der historische Wettstreit mit Las Palmas de Gran Canaria um die Vorherrschaft im Archipel wurde 1927 entschieden, als ein Königliches Dekret die Kanaren in zwei Provinzen teilte und Santa Cruz de Tenerife zur Hauptstadt der westlichen Provinz wurde – eine regionale Hauptstadtfunktion, die es sich heute mit Las Palmas teilt.

Das 19. Jahrhundert und die erste Hälfte des 20. Jahrhunderts brachten die große Hafen- und Handelsentwicklung. Der Status als Freihafen, der Bau von Kais und die Kohleumschlagtätigkeit machten Santa Cruz zu einem Knotenpunkt des atlantischen Verkehrs, mit Schiffsmaklern, Reedereien und einem kosmopolitischen Bürgertum. Die Stadt erhielt ein Theater, Plätze, Alleen und eine geordnete Stadterweiterung, die sich landeinwärts ausdehnte und sich um die Rambla sowie um Parks wie den García Sanabria gliederte, der in den zwanziger Jahren eröffnet wurde. Bemerkenswerte Gebäude wie der Markt Nuestra Señora de África in kolonialem Stil, eröffnet 1944, prägten das neue Stadtbild.

Das heutige Santa Cruz hat auf Kultur und Architektur namhafter Baumeister als Markenzeichen gesetzt. Der große Höhepunkt ist das Auditorio de Tenerife, ein Werk des Valencianers Santiago Calatrava, das 2003 eröffnet wurde und dessen spektakuläres segelförmiges Dach zum Symbol der Stadt und der Inseln geworden ist. Zu dieser Verwandlung kamen die Umgestaltung der Plaza de España mit ihrem großen künstlichen See, entworfen von den Schweizern Herzog & de Meuron auf den Überresten der Burg San Cristóbal, das auf einer ehemaligen Mülldeponie errichtete Palmetum, das Tenerife Espacio de las Artes (TEA) sowie das Internationale Messe- und Kongresszentrum hinzu.

Vor allem aber lebt die Stadt und stellt sich der Welt durch ihren Karneval dar. Der Karneval von Santa Cruz de Tenerife, 1980 zum Fest von internationalem touristischem Interesse erklärt, gilt als einer der größten der Welt und ewiger Anwärter auf eine Partnerschaft mit dem von Rio de Janeiro. Murgas, Comparsas, die Wahl der Karnevalskönigin und das Überquellen der Straßen in jedem Februar oder März fassen den offenen, festlichen und gemischten Charakter einer atlantischen Hauptstadt zusammen, die zugleich nach Europa, Afrika und Amerika blickt.