Puerto de la Cruz entstand im 16. Jahrhundert als einfache Anlegestelle und Fischerdorf an der Küste von La Orotava, an jener Stelle, an der die Überlieferung das während der Eroberung errichtete Kreuz verortet, von dem es seinen Namen erhalten sollte. Damals als Puerto de La Orotava bekannt, diente es als Seehafen des fruchtbaren Tals von La Orotava, zunächst für den Zucker und nach dem Niedergang des Zuckerrohrs für jene Kultur, die sein Schicksal prägen sollte: den Wein. Die Ausfuhr des Malvasier und anderer kanarischer Weine nach England zog ausländische Kaufleute und Konsuln an, die sich in der Ortschaft niederließen und ihr schon früh einen für die Inseln ungewöhnlich kosmopolitischen Charakter verliehen.

Der große Sprung kam zu Beginn des 18. Jahrhunderts. Der Ausbruch von Arenas Negras im Jahr 1706, des Vulkans Montaña Negra (im Volksmund als Ausbruch des Vulkans von Trevejo bekannt), verschüttete und zerstörte den Hafen von Garachico, der bis dahin der bedeutendste Teneriffas und ein großer Exporteur des berühmten Malvasier war, den Shakespeare in seinen Werken erwähnte. Puerto de la Cruz erbte diese herausragende Rolle und wurde zur wichtigsten Anlegestelle der Insel und zu einer der aktivsten des Atlantiks, einem Zentrum des Weinhandels und auch des Schmuggels von Manufakturwaren nach Amerika. Es sei darauf hingewiesen, dass sein Aufschwung nicht allein dem Untergang Garachicos zu verdanken war: Seine Bevölkerung wuchs bereits seit dem 17. Jahrhundert kräftig. Der kaufmännische Wohlstand schlug sich in einer herrschaftlichen Architektur aus Herrenhäusern, Aussichtspunkten und Kapellen nieder, die noch heute seine Altstadt prägt.

Im Jahr 1772 erlangte es eine gewisse Eigenständigkeit gegenüber La Orotava und 1808 erreichte es die volle kommunale Unabhängigkeit, wobei es den Namen Puerto de la Cruz annahm. Dieses Jahrhundert brachte auch zwei Ereignisse von universaler Tragweite. Im Jahr 1788 schuf eine königliche Verordnung Karls III. den Akklimatisierungsgarten von La Orotava, der Alonso de Nava-Grimón, Marqués de Villanueva del Prado, anvertraut wurde, um exotische, aus den Tropen mitgebrachte Pflanzen einzugewöhnen, bevor sie an die königlichen Gärten auf dem Festland geschickt wurden; so entstand der zweitälteste botanische Garten Spaniens.

Im Juni 1799 legte der Naturforscher Alexander von Humboldt auf seinem Weg nach Amerika in Teneriffa einen Zwischenstopp ein. Er bestieg den Teide, besuchte den botanischen Garten und war geblendet vom Tal von La Orotava, das er als einen der schönsten und majestätischsten Orte beschrieb, die er je gesehen habe. Seine Worte verliehen dem Ort internationalen Ruhm und trugen dazu bei, das romantische Bild des Tals zu prägen, das die Reisenden des folgenden Jahrhunderts anziehen sollte.

Diese Anziehungskraft kristallisierte sich in der Geburt des Tourismus heraus. Im Laufe des 19. Jahrhunderts empfahlen britische Ärzte und Reisende das milde und beständige Klima von Puerto als Heilmittel gegen Atemwegserkrankungen, und die Ortschaft verwandelte sich in einen Winterkurort für eine aristokratische und bürgerliche europäische Klientel. Es entstanden Pionierhotels, eine feste britische Kolonie und so besondere Bauten wie die englische Bibliothek von 1903. Puerto de la Cruz erwarb sich so den Titel des ersten Reiseziels der Kanaren und eines der frühesten Spaniens.

Das 20. Jahrhundert festigte diese Berufung mit der Handschrift der Kunst. Der aus Lanzarote stammende Künstler César Manrique entwarf den Lago Martiánez, der 1977 über den alten Naturpools von Martiánez eingeweiht wurde, in denen die ersten Touristen badeten: eine große Anlage aus Schwimmbecken, Inseln und Meerwassergärten, eingebettet in die vulkanische Landschaft, heute zum Kulturgut von besonderem Interesse erklärt. Jahre später sollte Manrique auch die gärtnerische Gestaltung der Playa Jardín signieren. Im Jahr 1972 eröffnete der deutsche Unternehmer Wolfgang Kiessling den Loro Parque, der von einem kleinen Papageienpark zu einem der angesehensten Zoos der Welt und zu einem touristischen Motor der Stadt wurde.

Heute verbindet Puerto de la Cruz sein historisches Erbe mit der Moderne: die Altstadt rund um die Plaza del Charco, die alte Fischermole, an der noch immer die Fischerboote auslaufen, das zu einem Kulturraum umgewandelte Kastell von San Felipe und ein Projekt für einen Sport- und Fischereihafen, das der Stadt fünf Jahrhunderte später einen Yachthafen geben soll, der ihrer maritimen Geschichte würdig ist. Es bleibt das touristische Herz des Nordens von Teneriffa, treu jener Mischung aus Meer, Gärten und Kosmopolitismus, die es berühmt machte.