Происхождение Санта-Крус-де-Тенерифе восходит к древнему пляжу Аньясо, в гуанчском менсеято Анага, где в начале мая 1494 года высадилось кастильское войско под командованием аделантадо Алонсо Фернандеса де Луго. 3 мая 1494 года, в день праздника Воздвижения Святого Креста, завоеватели вонзили в песок грубый деревянный крест и отслужили мессу, давшую название этому месту: Порт и Местечко Святого Креста (Puerto y Lugar de Santa Cruz). Тот лагерь у устья оврага Барранко-де-Сантос послужил базой для завоевания острова, завершённого вскоре после этого. Основательный Крест и поныне хранится в главной церкви Богоматери Зачатия (Nuestra Señora de la Concepción).

В течение XVI и XVII веков Санта-Крус медленно рос как скромный порт соседнего города Ла-Лагуна, бывшего тогда столицей Тенерифе. Его открытая якорная стоянка и стратегическое положение на атлантическом маршруте сделали его местом захода судов, торговавших с Америкой, что привлекло также внимание корсаров и вражеских флотов. Для обороны селение возвело замки и бастионы вдоль морского фронта, такие как замок Сан-Кристобаль и замок Пасо-Альто, которым предстояло сыграть решающую роль в самом знаменитом историческом эпизоде города.

Этим эпизодом стал Подвиг 25 июля 1797 года. Британский контр-адмирал Горацио Нельсон предпринял атаку, чтобы захватить город и подчинить архипелаг британской короне. Канарское ополчение и гарнизон под командованием генерала Антонио Гутьерреса де Отеро отбили высадку. Согласно преданию, именно пушечный выстрел из района Пасо-Альто — произведённый орудием, известным как El Tigre (Тигр), сегодня хранящимся в Региональном военном музее Канарских островов в замке Сан-Кристобаль, — раздробил правую руку Нельсона, которую пришлось ампутировать. Разбитые и деморализованные, британцы капитулировали и отступили; та победа навсегда запечатлелась в самосознании города.

Завоёванный престиж и подъём порта способствовали политическому возвышению Санта-Круса. В 1803 году он получил титул вольного селения, отделившись от Ла-Лагуны, а в 1822 году был назначен столицей единой провинции Канарских островов — статус, который он стабильно сохранял между 1833 и 1927 годами. Историческое соперничество с Лас-Пальмас-де-Гран-Канария за первенство в архипелаге разрешилось в 1927 году, когда королевский декрет разделил Канары на две провинции, и Санта-Крус-де-Тенерифе стал столицей западной провинции — региональный столичный статус, который он сегодня делит с Лас-Пальмасом.

XIX век и первая половина XX принесли крупное портовое и торговое развитие. Статус свободного порта, строительство причалов и угольная деятельность превратили Санта-Крус в узел атлантического трафика с морскими агентствами, судоходными компаниями и космополитической буржуазией. Город обзавёлся театром, площадями, бульварами и упорядоченным расширением, простиравшимся вглубь суши и выстроенным вокруг Рамблы и парков, таких как Гарсиа Санабриа, открытый в двадцатые годы. Уникальные здания, как Рынок Богоматери Африки (Mercado de Nuestra Señora de África) колониального облика, открытый в 1944 году, придали характер новому городскому пейзажу.

Современный Санта-Крус сделал ставку на культуру и авторскую архитектуру как на свои отличительные черты. Главная веха — Аудиторио-де-Тенерифе (Auditorio de Tenerife), творение валенсийца Сантьяго Калатравы, открытое в 2003 году, чья эффектная крыша в форме паруса стала символом города и островов. К этому преображению добавились реконструкция площади Пласа-де-Эспанья с её большим искусственным озером, спроектированным швейцарцами Herzog & de Meuron на руинах замка Сан-Кристобаль, Пальметум, возведённый на бывшей свалке, Тенерифское пространство искусств (TEA) и Международный центр ярмарок и конгрессов.

Прежде всего город живёт и являет себя миру через свой Карнавал. Карнавал Санта-Крус-де-Тенерифе, объявленный Праздником международного туристического интереса в 1980 году, считается одним из крупнейших на планете и вечным претендентом на побратимство с карнавалом Рио-де-Жанейро. Мурги, компарсы, выбор Королевы карнавала и заполняющие улицы толпы каждый февраль или март отражают открытый, праздничный и смешанный характер атлантической столицы, обращённой одновременно к Европе, Африке и Америке.